Millioner døde
Vi mangler gode kilder for å si noe sikkert om størrelsen på Amerikas befolkning, men den blir anslått til å ha vært mellom 30 og 60 millioner da Columbus kom til kontinentet omkring 1500. I løpet av kort tid var flere millioner av dem døde. De beste kildene vi har, gjelder Mexico. Der ble det registrert 17 millioner indianere i 1532. Noen tiår seinere var det bare 6,3 millioner. Vel 200 år seinere, i 1770-årene, var det 1,9 millioner indianere igjen. Dødeligheten antas å ha vært den samme i resten av Amerika.
Sykdommer
Årsaken til den høye dødeligheten var at europeerne brakte med seg sykdommer som indianerne ikke hadde noen motstandskraft mot. Forfedrene til indianerne hadde krysset over til kontinentet mange tusen år tidligere, og siden hadde de vært isolert. I Europa, og over hele det eurasiske kontinentet, var folk blitt utsatt for sykdommer som forkjølelse, kopper og annet, slik at de hadde opparbeidet seg en viss immunitet. Indianerne hadde ingen slik immunitet, og konsekvensen var dødelig.
Den store dødeligheten fikk også store konsekvenser for indianersamfunnene. Sykdommene rammet både fattig og rik, mektige og slaver. Slik forsvant også hele samfunn. Landsbyer ble forlatt fordi det ikke lenger var nok folk til å dyrke jorda. Europeerne møtte derfor liten eller ingen motstand, og de måtte i praksis bygge opp nye europeiske samfunn.
Ressurs
For de europeiske landene var samtidig Amerika en ressurs. Ikke bare kom det etter hvert mye varer derfra, men det ble også et sted man kunne sende deler av den voksende europeiske befolkningen til. Siden de nye koloniene lenge var avhengig av forsyninger fra moderlandene, ble de også viktige markeder for vareproduksjonen i de europeiske landene.